De Mikelis se smatrao jednim od najuticajnijih italijanskih socijalističkih političara osamdesetih godina prošlog vijeka.
Od 1976. do 1993. godine bio je član socijalista (PSI) u italijanskom parlamentu, a od 1980. do 1992. na raznim ministarskim pozicijama.
Funkciju šefa italijanske diplomatije obavljao je između 1989. i 1992. godine.
Kao italijanski ministar inostranih poslova u ime Italije, potpisao je Ugovor iz Mastrihta, čime je Evropska zajednica postala Evropska unija.
Početkom devedesetih godina, Socijalistička partija je propala zbog masovne korupcije u krugovima oko Betina Kraksija i De Mikelis se morao braniti u brojnim sudskim postupcima.
On je 1997. godine osnovao Socijalističku partiju, a 2001. godine sa Kraksijevim sinom Bobom osnovao je Novi PSI.
U javnosti je bio poznat po ljubavi prema zabavama i diskotekama. Između ostalog, napisao je i knjigu o italijanskoj disko-sceni.
